Numerose sperimentazioni pre-cliniche suggeriscono la possibilità di limitare l’avanzamento della crescita tumorale del più diffuso e aggressivo tumore cerebrale, il glioblastoma.
Roma – Come annunciato durante la terza edizione del Clinical Research Course, organizzato dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO), tenutasi a Roma il 14 e 15 Marzo 2025, l’Italia vanta un posto nella top five della ricerca oncologica a livello mondiale.
I tentativi di cura del glioblastoma, per anni, sono andati incontro a considerevoli fallimenti. Tuttavia recenti ricerche italiane aprono le porte a nuove sperimentazioni farmacologiche per una possibile terapia, grazie ai risultati ottenuti negli studi della Connessina 43 (Cx43). Inoltre l’utilizzo delle Car-T potrebbe segnare un sostanziale cambio di rotta nel trattamento del più aggressivo e diffuso tra i tumori cerebrali.
Il glioblastoma, meglio conosciuto come glioblastoma multiforme (GBM), appartiene alle neoplasie gliali. Con circa 1500 nuovi casi all’anno in Italia, colpisce prevalentemente la fascia d’età superiore ai 50 anni e rappresenta il 45% dei tumori cerebrali (il 54% rispetto al totale di tutti i gliomi diagnosticati).
Prodotto da cellule chiamate astrociti, che supportano le cellule nervose, il glioblastoma si sviluppa rapidamente con la crescita di cellule nel cervello o nel midollo spinale, dando origine ad un tumore altamente maligno. La sua caratteristica principale è la forma composta da raggi, i quali vengono rimossi per via chirurgica poiché responsabili dell’insorgenza di nuove recidive.
Ad un anno dalla diagnosi, la speranza di sopravvivenza è pari al 25% e scende al 5% nei successivi 5 anni a causa di tassi elevati di recidive manifestate in forme resistenti alle terapie. La spiegazione è dovuta al fatto che le cellule staminali del glioblastoma non solo sono resistenti alle cure farmacologiche, ma sono anche capaci di migrare e diffondersi in diverse aree del cervello. L’approccio terapeutico di base è triplice: chirurgia, chemioterapia e radioterapia. L’immunoterapia sembra efficace, ma solamente per un sottogruppo di tumori appartenenti alla famiglia dei gliomi.
Nuove scoperte nei laboratori di ricerca oncologica nel mondo
Ad oggi sono in fase di sperimentazione diversi approcci alternativi condotti da vari team di ricercatori a livello globale, alcuni con base in Italia, volti a bloccare la crescita tumorale su diverse linee di tumori, tra cui il glioblastoma. Tra i tanti approcci, oltre alla terapia genica e alle molecole immunostimolanti da trasportare all’interno del tumore, il protocollo che desta maggiore interesse è il trattamento Car-T.
Numerosi studi suggeriscono la possibilità di limitare l’avanzamento della crescita tumorale grazie all’approccio immunoterapico: le Car-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) risulterebbero in grado di colpire gli antigeni specificatamente espressi dal glioblastoma. Il procedimento ricorre all’uso delle cellule del proprio sistema immunitario, i linfociti T, geneticamente modificati in laboratorio per esprimere sulla loro superficie un recettore specifico (Car), in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali una volta iniettati a livello cerebrale.
Agli studi sul tema, condotti in Massachussets e in Pennsylvania, pubblicati nel 2023 su riviste come Nature Medicine e The New England Journal of Medicine, si aggiunge una strategia innovativa sviluppata da alcuni ricercatori dell’Università della California. La sperimentazione, pubblicata sulla rivista Science negli ultimi giorni del 2024, parrebbe consistere nel teleguidare le Car-T contro le cellule del glioblastoma, sfruttando un “GPS molecolare” e mantenendo intatti i tessuti sani.
Le più recenti sperimentazioni pre-cliniche italiane
Guardando al panorama italiano, oltre alle ricerche condotte sulle Car-T dai team multidisciplinari in diversi ospedali della penisola, spicca lo studio portato avanti dall’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova, che ha permesso di capire meglio l’andamento della malattia, a partire dai primi stadi, grazie ad innovative tecniche di biologia molecolare e modelli computazionali avanzati.
Una seconda ricerca, pubblicata su Science Advances nel 2022, i cui risultati dovranno essere ancora confermati in ulteriori studi di laboratorio, prima di poter avviare le sperimentazioni sui pazienti, ha coinvolto l’IRCCS Ospedale San Raffaele e l’Istituto di Neuroscienze del Cnr di Milano. In questo caso, l’attenzione è stata focalizzata sullo sviluppo di nuovi fattori antitumorali capaci di silenziare determinati fattori pro-tumorali, risultati efficaci nelle cellule tumorali e inattivi in quelle sane.
Un altro innovativo lavoro è stato messo a punto dalla Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma che, per mole di pazienti, è tra i primi centri di riferimento, in Italia, per il trattamento del glioblastoma. Lo studio, pubblicato su Neurosurgery nel 2021 e selezionato dal Congress of Neurological Surgeons nel 2022 come “Top Paper” dell’anno in neuro-oncologia, ha evidenziato come il supporto dell’intelligenza artificiale potrebbe individuare i pazienti più a rischio di recidiva precoce di glioblastoma.
Non è tutto. L’Università Cattolica del Sacro Cuore, nel Giugno 2024, ha organizzato l’International Neuro-Oncology Forum, tenutosi per la prima volta a Roma, cogliendo l’occasione per parlare delle novità emergenti, dalla diagnosi ai trattamenti dei tumori cerebrali e del glioblastoma. Tra gli studi presentati, quello relativo alla riprogrammazione del microambiente tumorale, grazie al contributo di staminali ematopoietiche per poter attaccare, in modo più specifico, il glioblastoma presente nei pazienti affetti.
L’importanza e il ruolo della Cx43 e della proteina xCT
Più recente, la ricerca condotta dalla dottoressa Camilla Sprega presso i laboratori dell’IBBC del Cnr (Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare – sede Monterotondo), in collaborazione con l’Università di Padova. La neurobiologa, a seguito del tirocinio per il progetto di tesi magistrale, durato quindici mesi, a Gennaio 2025 ha discusso la tesi conclusiva incentrata sull’importanza e il ruolo della Connessina 43 (Cx43) e la proteina xCT nel glioblastoma.
I due principali esiti emersi aprono le porte a future ricerche farmacologiche con target sulla proteina xCT, non ancora riportate in letteratura e non ancora indirizzate al possibile trattamento del glioblastoma (da valutare insieme ai farmaci e ai trattamenti che vengono già usati). Il primo risultato ottenuto è relativo all’associazione tra Cx43 e la proteina xCT: la presenza o assenza della Cx43 può influenzare i livelli della proteina xCT nelle cellule tumorali.
“Se diminuisce la Cx43 negli astrociti, ossia le cellule che circondano il tumore e instaurano comunicazioni con il glioblastoma (proprio grazie alla Cx43), anche nel tumore diminuisce l’espressione di xCT, un antiporto che agisce sul rilascio continuo e massivo di glutammato, il quale uccide le cellule cerebrali e permette l’espansione tumorale”, sostiene la neurobiologa Sprega, cogliendo l’occasione per sottolineare che “nello studio condotto sui topi, dove i livelli di xCT erano bassi e la Cx43 assente negli astrociti, il glioblastoma presentava bordi più definiti”, portando dunque ad ipotizzare una più semplice asportazione tumorale.
nel lobo frontale per gli uomini e nel lobo temporale per le donne.
Degno di nota il secondo risultato, che ha evidenziato assenza di edemi. Come afferma Sprega, “per la prima volta in letteratura è stato scoperto che quando sono bassi i livelli di xCT tumorale sono assenti edemi, normalmente presenti e molto estesi in questo specifico tumore”.
La terapia del glioblastoma non è più così lontana
L’ottimismo per i passi in avanti che compie la ricerca oncologica non deve mancare e, come suggerisce la dottoressa Sprega, il lavoro incentrato sulla differenza di genere nel glioblastoma, pubblicato nel 2021 e portato avanti principalmente dalla Mayo Clinic, fa ben sperare, in quanto è stato dimostrato che il sesso può influenzare la posizione del glioblastoma nel cervello, influendo su recidive, tassi di sopravvivenza specifici per genere e incidenza (leggermente superiore negli uomini con un rapporto 1,6:1). Sono numerosi gli studi, ancora in fase preclinica, sulla differenza di genere, ma dalla letteratura emerge l’importante ruolo del cromosoma x. I prossimi obiettivi di ricerche e sperimentazioni saranno volti, infatti, a studiare separatamente i due generi per scoprire differenze e terapie genere-mirate.
Ad oggi non c’è ancora una cura per il glioblastoma ma sapere che la ricerca, a livello mondiale, sta lavorando costantemente per trovare soluzioni indirizzate a ridurre le dimensioni del glioblastoma tratteggia un punto d’inizio per una futura strada verso l’uso clinico, soprattutto in un panorama scientifico in cui l’Italia si trova tra i primi Paesi nel campo della ricerca oncologica.